Mutational spectrum in breast cancer associated BRCA1 and BRCA2 genes in Colombia / Espectro de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 asociados a cáncer de mama en Colombia

Abstract Introduction: The risk of developing breast and ovarian cancer is higher in families that carry mutations in BRCA1 or BRCA2 genes, and timely mutation detection is critical. Objective: To identify the presence of mutations in the Colombian population and evaluate two testing strategies. Methods: From a total universe of 853 individual blood samples referred for BRCA1 and BRCA2 typing, 256 cases were analyzed by complete direct sequencing of both genes in Myriad Genetics, and the remaining 597 cases were studied by partial sequencing based on founder mutations in a PCR test designed by ourselves ("Profile Colombia"). Results: We found 107 patients carrying deleterious mutations in this group of patients, 69 (64.5%) located in BRCA1, and 38 (35.5%) in BRCA2. Overall, we detected 39 previously unreported mutations in Colombia (22 in BRCA1 and 17 in BRCA2) and only 4 out of the 6 previously reported founder mutations. Sixty four out of 597 patients (10.7%) studied by "Profile Colombia" showed mutations in BRCA1 or BRCA2, and 41/256 patients (16%) showed mutations by complete BRCA1-BRCA2 sequencing. Conclusions: The spectrum of 44 different mutations in Colombia as detected in our study is broader than the one previously reported for this country. "Profile Colombia" is a useful screening test to establish both founder and new mutations (detection rate of 10.7%) in cases with family history of breast cancer. Complete sequencing shows a detection rate of 16.0%, and should complement the study of the genetic basis of this disease.

Resumen Introducción: El riesgo de desarrollar cáncer de mama y cáncer de ovario puede transmitirse en familias que porten mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. La detección de estas mutaciones permite tomar decisiones oportunas en el ámbito de la medicina preventiva. Objetivo: Estudiar el espectro de mutaciones en la población colombiana y evaluar dos estrategias de detección. Metodos: Se incluyeron en total 853 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama y con solicitud de análisis de los genes BRCA1 y BRCA2. Un total de 256 pruebas se analizaron mediante secuencia directa completa de estos genes en Myriad Genetics, y las restantes 597 se estudiaron mediante secuencia parcial basada en mutaciones fundadoras a través de la prueba "Perfil Colombia", implementada por nosotros. Resultados: Se detectaron 107 pacientes portadores de mutaciones en pacientes colombianos, 69 de las cuales estaban localizadas en BRCA1 y 38 en BRCA2. De estas 39 mutaciones son nuevas (22 en BRCA1 y 17 en BRCA2) y solo se hallaron 4 de las 6 mutaciones reportadas previamente como fundadoras en Colombia. En 64/597 pacientes analizados mediante el "Perfil Colombia" se detectaron mutaciones en BRCA1 o BRCA2, así como en 41/256 pacientes que solicitaron la secuenciación completa de los genes BRCA1 y BRCA2. Conclusiones: El espectro de mutaciones fundadoras en Colombia es más amplio que el reportado anteriormente para este país. El "Perfil Colombia" es una prueba que revela a la vez mutaciones fundadoras y mutaciones nuevas, con una tasa de detección del 10.7%. La secuenciación completa presenta una tasa de detección del 16.0% y puede complementar el diagnóstico de la base genética de esta enfermedad.

Mitochondrial DNA analysis suggests a Chibchan migration into Colombia / Análisis mitocondrial de ADN sugiere urna migración Chibcha a Colombia / Análise de DNA mitocondrial sugere urna migração Chibchan à Colômbia

The characterization of mitochondrial DNA (mtDNA) allows the establishment of genetic structures and phylogenetic relationships in human populations, tracing lineages far back in time. We analysed samples of mtDNA from twenty (20) Native American populations (700 individuals) dispersed throughout Colombian territory. Samples were collected during 1989-1993 in the context of the program Expedición Humana ("Human Expedition'') and stored in the Biological Repository of the Institute of Human Genetics (IGH) at the Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Haplogroups were determined by analysis of RFLPs. Most frequent was haplogroup A, with 338 individuals (48.3%). Haplogroup A is also one of the most frequent haplogroups in Mesoamerica, and we interpret our finding as supporting models that propose Chibchan-speaking groups migrated to northern Colombia from Mesoamerica in prehistoric times. Haplogroup C was found in 199 individuals (28.4%), while less frequent were B and D, with 113 and 41 (16% and 6%) individuals, respectively. The haplogroups of nine (9) individuals (1.3%) could not be determined due to the low quality of the samples of DNA. Although all the sampled populations had genetic structures that fit broadly into the patterns that might be expected for contemporary Central and South American indigenous groups, it was found that haplogroups A and B were more frequent in northern Colombia, while haplogroups C and D were more frequent in southern and south-western Colombia.

La caracterización del DNA mitocondrial (mtDNA) permite el estudio de estructuras genéticas y de relaciones filogenéticas en poblaciones humanas, al rastrear linajes hacia muy atrás en el tiempo. Analizamos muestras de mtDNA de veinte (20) poblaciones nativas americanas (700 individuos) dispersas por toda Colombia. Las muestras se obtuvieron entre 1989-1993 como parte del programa Expedición Humana y se almacenaron en el Banco Biológico del Instituto de Genética Humana (IGH) de la Pontifica Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Los haplogrupos se determinaron mediante análisis de RFLPs. El más frecuente fue el haplogrupo A, con 338 individuos (48.3%). El haplogrupo A es también uno de los más frecuentes en Mesoamérica, y nosotros interpretamos nuestro hallazgo como una evidencia en favor de los modelos según los cuales los grupos que hablaban chibcha migraron al norte de Colombia desde Mesoamérica en tiempos prehistóricos. El haplogrupo C se encontró en 199 individuos (28.4%), mientras que los menos frecuentes fueron B y D con 113 y 41 individuos (16 y 6% respectivamente). No se pudieron determinar los haplogrupos de nueve (9) individuos (1.3%) debido a la baja calidad de las muestras de DNA. Aunque todas las poblaciones muestreadas tienen estructuras genéticas que se ajustan en líneas generales a los patrones que se podrían esperar para grupos indígenas contemporáneos de Centro y Suramérica, encontramos que los haplogrupos A y B eran más frecuentes en el norte de Colombia, mientras los haplogrupos C y D eran más frecuentes en el sur y suroccidente del país.

A caracterização de DNA mitocondrial (mtDNA) permite o estabelecimento de estruturas genéticas e relações filogenéticas em populações humanas, rastreando linhagens ao longo do tempo. Nós analisamos amostras de mtDNA de vinte (20) populações Nativas Americanas (700 individuos) distribuidas ao longo do territòrio colombiano. Amostras foram coletadas durante 1989-1993 dentro do contexto do programa Expedido Humana ("Expedición Humana") e armazenados no Repositório Biológico do Instituto de Genética Humana (IGH) da Pontificia Universidad Javeriana (Bogotá, Colombia). Haplogrupos foram determinados por análise do polimorfismo no comprimento de fragmentos de restrição (RFLPs). O haplogrupo mais frequente foi o haplogrupo A, com 338 individuos (48,3%). Esse haplogrupo também é um dos mais frequentes em Mesoamérica, e interpretamos nossos resultados como um modelo de suporte que propóe que grupos que falam Chibchan migraram ao Norte de Colombia a partir da Mesoamérica ainda em tempos pré-históricos. Halogrupo C foi encontrado em 199 individuos (28,4%), enquanto que os menos frequentes foram B e D, com 113 e 41 (16% e 6%) individuos, respectivamente. Os haplogrupos de nove (9) individuos (1,3%) nào puderam ser determinados devido à baixa qualidade das amostras de DNA. Embora todas as populações amostradas tinham estruturas genéticas que cabem amplamente nos padróes esperados para os grupos indigenas contemporáneos da América Central e do Sul, foi observado que os haplogrupos A e B foram mais frequente no Norte da Colombia, enquanto que os haplogrupos C e D foram mais frequentes no Sul e Sudoeste da Colombia.